DIA蛋白质组分析技术
期刊：Immunity 影响因子：32.4 发表时间：2022年 发表单位：英国弗朗西斯克里克研究所
继发性感染导致脓毒症是COVID-19重症感染的常见情况，然而，在急性感染期间，凝血病变等病理的根本原因和降低死亡率的机制尚不清楚。本文首先利用不同小鼠模型（n=6）进行组织学研究、免疫荧光成像以及病理研究，以研究肌动蛋白和DNase的关系。其次利用对不同人群（HD=50，SP=36，CP=87）进行了中性粒细胞测定、DNA降解实验和蛋白质组学分析等，发现T细胞依赖性肌动蛋白释放与细胞外染色质清除缺陷和代偿性内切酶上调有关。并通过蛋白质组学分析来研究细胞外染色质清除对SARS-CoV-2病理的调节和影响。
图1 研究思路
WT小鼠：野生小鼠；TCRα-/-小鼠：T细胞受体α缺陷小鼠；C.albicans：白色念珠菌；HD：健康捐赠者；CP：重度COVID-19患者；SP：脓毒症患者；OMR：α-酸性糖蛋白；NETs：中性粒细胞外杀菌网络；NETase：NET退化；DNase：脱氧核糖核酸酶；Clo-L：巨噬细胞清除剂；GSN：分泌型肌动蛋白清除剂凝胶蛋白；FGG：纤维蛋白原；GlycA：炎症标志物。
图2 蛋白质组学分析将DNase活性与COVID-19死亡率相关联
染色质的积累使重度SARS-CoV-2患者死亡率增加，所以染色质的清除在重度SARS-CoV-2患者的生存中起到了关键作用。此实验中，球状肌动蛋白没有抑制NET的溶解，这表明DNase I L3或其他血浆因子可能起了作用。然而，在SARS-CoV-2感染个体中，肌动蛋白与DNA和NET降解能力相关，并在脓毒症中触发代偿机制。T细胞凋亡通过系统染色质积累起到关键的致病作用。靶向细胞外染色质可能比抗细胞因子单一治疗更有益，因为染色质会诱导多种炎症细胞因子和免疫功能障碍。慢性炎症和低NETase活性之间的联系解释了CP易感性与炎症状况的关联。SARS-CoV-2感染个体和HDinfl个体血浆蛋白质组相关性的相似趋势表明，低NETase活性对两组生理功能的影响相似。在本研究中，蛋白质组学不但可以在临床难区分的队列中识别高危个体，还可以区分个体易患急性或慢性疾病的临床前状态。
Aramburu I V, Hoving D, Vernardis S I, et al. Functional proteomic profiling links deficient DNA clearance with increased mortality in individuals with severe COVID-19 pneumonia[J]. Immunity, 2022.
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